基因治疗：从失败走向失败，现在有希望吗？_政经频道_ …

历史总是颇具戏剧性，没有人预见到正是克莱因这个失败的尝试戏剧性地加速了基因治疗的进展，这也是基因治疗为医疗群体甚至是普通民众所知的开始。这个事件后不久，NIH DNA重组技术指导委员会组建了基因治疗分委员会。这标志着美国开始从政府和管理层面关注基因治疗，从此基因治疗从缺乏统筹调控的自发性的“游击队”研究，开始有可能走向正规与系统。同时，可以用来参照的基本行业规则与条例也开始酝酿。随着基因体外扩增，尤其是PCR（聚合酶链式反应）技术的出现和完善，基因克隆技术日臻成熟，DNA重组技术和病毒载体也得到进一步发展，分子生物学和细胞生物学开始进入黄金时期。截至1990年，来自多个研究组的一系列工作令人信服地验证了病毒介导的基因纠正和替代的可行性与有效性。对于乐观的研究者而言，基因治疗似乎真的近在咫尺、触手可及了。90年代中后期，伴随着人类基1995年到67例，而1999年更是激增到116例。截至2000年，全世界大约有4000名患者参与了500多个基因治疗的临床试验项目，其中77%来自美国，69%是针对癌症治疗。客观地、回顾性地来审视格尔辛格的死亡，至少有一点值得我们思考与借鉴：尽管有了80年代的教训与规则，这个全新的、高度复杂、个体化和涉及患者生命健康的技术领域，对于诸多关键问题缺乏深入、系统的探索与足够的认识。在这种情况下，部分研究者在学术或者产业利益影响下的盲目乐观和激进可能在某种意义上阻碍了基因治疗领域和产业的发展。格尔辛格的死亡让基因治疗不论从社会舆论、国家政府资助、民间资本还是学术界角度都进入寒冬。然而，“塞翁失马，焉知非福”——如同20年前克莱因临床试验的失败，格尔辛格事件再次将基因治疗从亢奋的悬崖拉回，摒弃商业诱惑、幻想与狂热，重归学术、希望与理性。正是在这种螺旋式的前进、遇挫甚至是倒退和再前进的过程中，学术界、产业界、FDA和大众对基因治疗的了解越来越多，因而也能够以更科学的态度，更严格和审慎地对待基因治疗这一“洪水猛兽”，不骄不躁地拥抱成功，理性地直面和包容失败。基因治疗开始缓慢地走出困境，不断有令人鼓舞的成功案例出现，2006年有了第一例成功的癌症基因治疗，2007年开始眼病基因治疗尝试……截至2016年2月，在NIH临床注册的基因治疗达2300多项。由于潜在的巨大市场和商业利润，接近70%（1517项）是癌症的基因治疗，而针对相对更为简单但是市场前景不明的单基因遗传病，仅有235项。经过二三十年的失败、探索、再失败、再探索的螺旋式进展，基因治疗开始进入高速发展的阶段，其安全性和有效性开始得到医药监管部门和医药巨头的认可。世界范围内，制药巨头葛兰素史克、诺华、辉瑞、赛诺菲等纷纷通过收购或合作进入基因治疗领域，投入基因治疗药物上市前最后阶段的推动中。传统制药巨头的参与极大地推动了基因治疗临床试验的开展，基因治疗公司开始成为纳斯达克投资人的宠儿。基因治疗的商业化之路还没有真正迈出第一步，新药开发的费用不菲，但评估基因治疗药物的潜在价值比较困难，因此定价、支付是个难题。基因疗法费用高昂，保险公司是否愿意为患者买单，即使将来保险公司愿意买单，将会采取何种支付模式，是否应该与治疗的效果相关联，诸如此类问题都还没有解决方案。Glybera售价是100万美元，被批准上市已3年多，至今未能真正商业化用于临床。基因治疗的潜在障碍是什么？未来之路又将如何呢？载体的局限性：目前应用的各种载体，尽管经过优化改造，仍然存在各种各样问题，比如免疫原性、整合致突变能力、基因容量、靶向性等，远远无法满足基因治疗对于不同特性载体的需求。未来很长一段时期，对已有载体的生物学研究和优化改造，以及开发更加多样化的病毒和非病毒载体等将是基因治疗研发的关键环节。随着基因治疗的目标疾病越来越复杂，对基因治疗的安全性和时效性的要求将会更高。治疗基因的可持续性和可调控性表达是未来基因治疗的又一个重大挑战，解决这些问题需要基础生物学、病理病原学和载体技术的发展。最近非常热门的CRISPR基因编辑技术，能够解决治疗基因的可调控性和持续性表达等问题，在一定程度上能够降低对基因治疗载体本身的要求。但是，新技术的应用还有很多障碍，例如，如何实现高效体内基因输送并防止潜在的脱靶效应等。在基因治疗发展的初期，个体化的问题很难真正得到解决，因为患者的个体性难以通过动物实验来模拟或研究，很大程度上需要依赖于具体的临床实践，或者是未来全新的可以直接模拟人类个体性的体内体外模型的建立。如何做好科普与沟通，教育群众、患者和政策制定与监管者更科学和理性地应对个体化的不确定性所带来的挫折与不测，也将是基因治疗临床转化过程中不容忽视的环节。基因治疗的社会性：如何监管、审批、定价、支付，以及如何改进我们现有的医疗和支付体系，是基因治疗商业化过程中必然遇到的问题。由于伦理和技术的局限性，目前基因治疗还主要在体细胞层面，随着技术的进展和患者的迫切需求，针对精子、卵子和合子的操作只是一个时间问题。2015年2月，英国批准了以第三方线粒体为载体的针对生殖细胞的基因治疗，用以修复由于母亲卵子的线粒体缺陷所导致的疾病，打破了不针对非体细胞进行基因治疗的成规。如何界定类似项目中的技术风险和伦理学问题将会是一个巨大的挑战，比如如何评价基因治疗带来的长期甚至隔代风险，如何界定必需的以医疗为目的的基因治疗和以优生优育为目的的基因增强……这是异常复杂的技术和社会问题，需要全社会一起面对和参与。历经50年，基因治疗从无到有，从失败走向失败，再失败，更多的失败，直至如今初步的成功。纵观基因治疗发展的历史，或者说任何一个新兴治疗方式或新药的发展完善的历史，最简单的规则往往是最根本的。基因治疗的诞生与发展需要多个复杂学科和技术作为基础，作为一种复杂性、个体性特质很高的治疗方法，基因治疗的发展完善需要严格的人体实验，而这就不可避免有偶然性的事件发生。我们需要理性对待和允许错误与失败，这样，基因治疗才能够在挫折失败中螺旋式发展完善。基因治疗拥有巨大的潜在商业利润，所以它的发展必然会受到资本或商业投机运作的推动或干扰。政府必须履行起监管的责任，遵循科学规律，建立系统的、拥有可持续性和一定灵活性的政策法规，切实维护患者和大众的利益，使基因治疗能够在实践中发展完善。